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    學術資訊

    • 行業新聞《柳葉刀》最新研究文獻:九名COVID-19孕婦的臨床特征及其宮內垂直傳播潛力:一項對醫療記錄的回顧性研究

    《柳葉刀》最新研究文獻:九名COVID-19孕婦的臨床特征及其宮內垂直傳播潛力:一項對醫療記錄的回顧性研究

    Huijun Chen*, Juanjuan Guo*, Chen Wang*等 2020/2/15 15:07:04 閱讀:7385

    Summary

    背景

    先前對2019-新型冠狀病毒病(COVID-19)引起的肺炎暴發的研究基于對一般人群的調查?;加蠧OVID-19肺炎的孕婦的可用數據有限。本研究旨在評估妊娠期COVID-19的臨床特征以及宮腔內垂直傳播COVID-19的潛力。

    方法

    回顧性分析了9名于2020年1月20日至1月31日在武漢大學中南醫院收治的實驗室確診為COVID-19肺炎的孕婦(即,孕婦咽拭子樣本中檢出的嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2 [SARS-CoV-2]為陽性)的臨床記錄、實驗室結果和胸部CT檢查結果。通過檢測羊水、臍帶血和新生兒咽拭子樣本中SARS-CoV-2的存在來評估宮內垂直傳播的證據。首次哺乳后,還從患者身上收集母乳樣品并進行檢測。

    發現

    所有九名患者在妊娠晚期均進行了剖宮產終止妊娠。七名患者出現發熱。還觀察到其他癥狀,包括咳嗽(4/9例)、肌肉疼痛(3/9例)、咽痛(2/9例)和全身不適(2/9例)。在兩個病例中出現了胎兒窘迫。9例患者中有5例出現淋巴細胞減少(<1.0×10^9/L)。3例患者轉氨酶濃度升高。截至2020年2月4日,沒有患者發生COVID-19重癥肺炎或死亡。我們總共記錄了9例活產。在新生兒中未觀察到新生兒窒息。所有九名活產兒的1分鐘Apgar評分為8–9,5分鐘Apgar評分為9-10。我們對來自六名患者的羊水、臍帶血、新生兒咽拭子和母乳樣本進行了SARS-CoV-2檢測,所有樣本均對該病毒呈陰性反應。

    解釋

    孕婦中COVID-19肺炎的臨床特征與發生COVID-19肺炎的非妊娠成年患者的報道相似。從這小病例群體中發現,目前尚無證據表明妊娠晚期發生COVID-19肺炎的婦女會出現垂直傳播而引起宮內感染。


    Introduction

    由2019-新型冠狀病毒病(COVID-19)引起的肺炎是一種具有高度傳染性的疾病,世衛組織已宣布其暴發為全球關注的突發公共衛生事件。COVID-19肺炎于2019年12月在中國湖北省武漢市被首次報道,隨后在湖北省及全國其他地區爆發。黃朝林及其同事在The Lancet上的一項研究報告了實驗室確診的COVID-19肺炎患者的流行病學、臨床表現、實驗室檢查和影像學特征以及治療與臨床預后。然而,他們的研究主要針對未懷孕的成年人。孕婦中COVID-19肺炎的臨床特征和垂直傳播潛力尚不清楚。需要立即解決的緊迫問題包括:患有COVID-19肺炎的孕婦是否相較于未懷孕的成年人出現更明顯的癥狀?已確診為COVID-19肺炎的孕婦是否更有可能死于感染或早產?以及COVID-19是否可以垂直傳播并給胎兒和新生兒帶來風險?這些問題的答案對于制定對COVID-19感染孕婦的產科治療原則至關重要。因此,為了促進在中國乃至全球范圍內預防和控制兒童與孕婦COVID-19肺炎的努力,我們在武漢大學中南醫院回顧性收集并分析了實驗室確診COVID-19孕婦的詳細臨床數據。在這項研究中,我們介紹了確診COVID-19肺炎的孕婦的臨床特征,并研究了COVID-19的垂直傳播潛力。

    Methods

    實驗設計和患者納入

    我們對醫療記錄進行了回顧性研究,針對從2020年1月20日到1月31日于武漢大學中南醫院入院的9名患有COVID-19肺炎的孕婦。對COVID-19肺炎的診斷基于由國家衛生健康委員會出版的《新型冠狀病毒肺炎預防和控制方案(第四版)》。通過qRT-PCR檢測呼吸道標本,這九名孕婦均被檢測出SARS-CoV-2陽性。

    這項研究得到了武漢大學中南醫院醫學倫理委員會(批準號2020004)的審查和批準,并從每位入組患者處獲得書面知情同意。

    數據收集

    我們回顧了這九名孕婦的臨床記錄、實驗室檢查結果以及胸部CT檢查結果。所有信息都通過特定的數據收集表格獲得和管理。兩位研究調查人員(JG和XY)獨立審查了數據收集表格,以確認數據的準確性。

    我們收集了孕產婦的咽拭子樣本,根據WHO對于qRT-PCR的指導原則,使用國家疾控中心推薦的試劑盒(BioGerm,上海,中國)對SARS-CoV-2進行檢測。所有樣本同時在中南醫院檢驗科、武漢大學基礎醫學院病毒學國家重點實驗室/醫學病毒學研究所處理。兩個實驗室的檢查結果均表現出陽性反應。

    羊水樣本于分娩時通過直接注射器抽吸獲取。臍帶血和新生兒咽拭子樣本于分娩后立即在手術室采集。此外,來自COVID-19 肺炎患者的母乳樣本在其首次哺乳后收集。我們通過檢測這些臨床樣本中是否存在SARS-CoV-2,評估了垂直傳播的證據。其中6例標本采集成功(分別是患者2、4-6、8、9),3例標本采集不成功(患者1于剖宮產后確診,因此未采集標本;患者3和患者7于夜間進行剖宮產,因此無法立即采集樣本)。所有樣品均在武漢大學基礎醫學院病毒學國家重點實驗室/醫學病毒學研究所進行處理,以進行進一步的測試。樣品收集、處理和實驗室檢測遵循世界衛生組織的指導原則。通過使用qRT-PCR及CDC推薦的配套試劑盒,上述所有的樣品均進行了SARS-CoV-2的檢測。檢測結果經機構內部進行的使用設計引物的RT-PCR驗證。RT-PCR檢測采用TRIzol LS試劑(Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)提取總RNA,隨后的反轉錄采用一步法RT-PCR試劑盒(TaKaRa,大連,中國)。引物設計基于Wuhan-HU-1(MN908947)序列。部分S片段序列(nt21730-22458)使用引物:
    5′-CTCAGGACTTGTTCTTACCTT-3′及
    5′-CAAGTGCACAGTCTAC-AGC-3′
    進行擴增。

    統計學分析

    使用SPSS(ver. 20.0)進行統計學分析。連續變量直接表示為范圍。分類變量用數字(%)表示。


    Results

    這九名孕婦均處于妊娠晚期,均行剖宮產終止妊娠。所有患者都有流行病學接觸史,曾接觸過COVID-19患者?;颊叩哪挲g范圍為26-40歲,入院時的孕周范圍為36周至39+4周。沒有患者患有基礎疾病,如糖尿病、慢性高血壓或心血管疾病等。然而,一名患者自孕27周以來一直患有妊娠高血壓,而另一名患者在孕31周時出現子癇前期表現。這兩名患者在懷孕期間均處于穩定狀態。此外,還發現一名患者入院時感染了流感病毒(表1;附錄)。9例患者中有7例有發熱不伴畏寒,但沒有一例為高熱(即體溫> 39°C)?;颊叩捏w溫在36.5–38.8°C范圍內波動。剖宮產前體溫正常的兩位患者均在產后出現發熱(體溫范圍37.8–39.3°C)。我們還觀察到了上呼吸道感染的其他癥狀:4例患者咳嗽,3例出現肌肉疼痛、2例報告咽痛、2例出現全身不適。另外,一位患者表現出明顯的胃腸道癥狀。另一位患者出現氣促和子癇前期表現。然而,截至2020年2月4日,這9例患者中沒有一例出現重癥肺炎、需要機械通氣或死于COVID-19肺炎。COVID-19發病后出現的妊娠并發癥包括胎兒窘迫(2/9例)和胎膜早破(2/9例;表1)。

    所有患者均接受了氧氣支持(鼻導管吸氧)和經驗性抗生素治療。6例患者接受了抗病毒治療(表1)。

    實驗室檢查結果顯示,在9例COVID-19肺炎孕婦中,有5例出現淋巴細胞減少(<1.0×10^9/L)。6例患者的C-反應蛋白濃度升高(> 10 mg / L)。3例患者的谷丙轉氨酶(ALT)和谷草轉氨酶(AST)濃度升高,其中之一例ALT達到2093U/L,AST達到1263U/L。此外,有7例患者的白細胞計數正常,沒有患者白細胞計數低于正常范圍(表1)。

    所有9例患者均進行了胸部CT檢查。8例患者表現出COVID-19的胸部CT典型表現-肺部出現多發性斑片狀磨玻璃樣影(圖)。

    我們記錄了九個活產兒出生。沒有觀察到胎兒死亡、新生兒死亡或新生兒窒息。4例患者為早產,但均已超過妊娠36周。孕36+2周的4名早產兒中有2名出生體重低于2500g(表2)。新生兒4的體重為1880克,孕母為子癇前期。新生兒7的出生體重為2460 g。所有九例活產兒1分鐘Apgar得分為8–9,5分鐘Apgar得分為9-10(表2)。新生兒1出生當天的心肌酶譜有輕度升高(肌紅蛋白170.8 ng / mL, CK-MB 8.5ng / mL),但沒有出現任何臨床癥狀。

    我們在六名患者中收集的羊水、臍帶血、新生兒咽拭子和母乳樣本中檢測了SARS-CoV-2。CDC推薦的試劑盒和我們機構內部的RT-PCR分析均未在這些樣品中檢測到SARS-CoV-2。


    Discussion

    本文報告了九例從實驗室確診的COVID-19肺炎孕婦的臨床數據。這些COVID-19患者妊娠期間的臨床表現和此前報道過的非妊娠期COVID-19成人患者相似。截止2020年2月4日,這九例病人沒有發展為重癥肺炎或死亡。需要注意的是,在這九名患者中,基于作者團隊的調查,目前沒有證據表明在妊娠晚期COVID-19肺炎可能由于宮內垂直傳播造成新生兒嚴重不良預后及胎兒感染。

    孕婦尤其容易受呼吸道病原體和重癥肺炎影響。因為妊娠期處于免疫抑制狀態,并伴有生理學的適應性變化(例如:膈肌升高、耗氧量增加、呼吸道黏膜水腫等),導致不能耐受缺氧狀態。如1918流感大流行造成的總體死亡率在2.6%,但死亡患者中37%為孕婦。據報道,孕婦感染H1N1pdm09流感病毒時出現并發癥的風險增加,入院可能性是普通人群的四倍以上(相對風險比4.3 [95% CI 2.3 - 7.8])。Wong等人報告稱,約50%的SARS孕婦需要ICU住院,約33%的SARS孕婦需要機械通氣,孕婦總體死亡率高達25%。在目前的研究中,從2020年1月20日到31日的11天內,本文作者收治的COVID-19肺炎孕婦有九名。盡管沒有患者發展為重癥肺炎或死亡,但考慮到SARS-CoV-2與SARS-CoV有高達85%的序列相似性,我們應該警惕,孕婦中COVID-19肺炎的病程及預后可能有與SARS類似的趨勢。同時,本文結果僅基于對少數病例的觀察,并且從發病時間到終止妊娠的時間間隔太短。

    我們的研究發現,COVID-19肺炎孕婦與近期報道的非妊娠期成年患者表現出相似的臨床特征。這些COVID-19肺炎孕婦發病時出現相同的癥狀,包括發熱、咳嗽,不太常見的癥狀有肌肉疼痛、全身不適、咽痛、腹瀉以及氣促。實驗室檢查結果常出現淋巴細胞減少。此外,ALT或者AST升高也可能是其中一種臨床表現。然而,這些癥狀并非在每一位患者身上均出現,這些癥狀也并非COVID-19肺炎孕婦的特異性表現。相比之下,胸部CT結果由于表現典型、準確性高、假陰性率低、時間效率高,具有較高的診斷價值。因此,我們建議除使用核酸檢測作為診斷COVID-19肺炎的“金標準”外,還應進行相關的輔助檢查,包括血細胞計數和胸部CT,以及對患者病史、流行病學暴露史以及癥狀表現進行綜合評估。

    本研究中的9名孕婦都進行了剖宮產。剖宮產的指征包括重度子癇前期、既往剖宮產史和胎兒窘迫。在本研究中實施剖宮產的另一個原因也是更重要的原因是經陰道分娩時存在不確定的母嬰傳播的風險。在9例孕婦中有4例為早產。然而,早產的原因均與COVID-19肺炎無關。1例重度子癇前期、1例有兩次死產史、1例有兩次剖宮產史并出現不規則宮縮,1例胎膜早破12小時,懷疑宮內感染。

    此外,在此次研究中,有一個新生兒在妊娠36+2周時的出生體重是1880g,該病例并發子癇前期。此外該病例COVID-19肺炎發病到入院時間間隔僅3天。因此,我們推斷胎兒宮內生長受限更有可能與子癇前期有關。

    值得注意的是,所有9例活產兒的1分鐘Apgar評分為8-9,5分鐘Apgar評分為9-10。一名嬰兒在出生當日心肌酶譜有輕微的升高,但未出現任何臨床癥狀。這些新生兒都無需特殊的兒科治療。

    本研究的主要關注點在于調查研究COVID-19感染的宮內傳播可能性。我們選擇檢測羊水、臍帶血、以及出生時的新生兒咽拭子標本來尋找宮內胎兒感染的可能證據。本研究所用的所有樣本都是剖宮產時在手術室內收集的,從而保證樣本未被污染并且能最好地代表嬰兒的宮內情況。結果表明SARS-CoV-2在上述所有樣本內都為陰性結果,這表明在晚期妊娠合并COVID-19沒有導致宮內胎兒感染。這些發現結果與SARS時期觀察到的結果一致。此前研究表明,暫無妊娠期SARS感染的母親在圍產期內使嬰兒感染的證據。

    然而,本文得出的沒有證據證實宮內垂直傳播感染的這一結論有可能由于是小樣本研究以及與COVID-19發病時的妊娠階段有關。本項研究所納入的所有患者均處于晚期妊娠階段,因此我們無法研究早期或中期妊娠時宮內垂直傳播的可能情況。例如,在早期妊娠時風疹病毒感染可通過宮內垂直傳播感染超過50%的胎兒;而到中期妊娠結束時感染則相比早期妊娠其胎兒感染率降低了一半。

    本文并未收集陰道粘膜或產道脫落物樣本,這點也不利于研究在陰道分娩時SARS-CoV-2是否可能通過產道污染物造成傳播。然而,本文研究結果表明來自COVID-19母親的母乳樣本似乎沒有被SARS-CoV-2污染。

    2020年2月6日,一名COVID-19肺炎孕婦的新生兒在出生后36小時被檢出SARS-CoV-2陽性。盡管在撰寫本報告時該病例的許多重要的臨床細節仍然缺失,但仍有理由擔憂COVID-19可能存在宮內垂直傳播。據報道,該孕婦發熱8小時,根據其入院前的典型胸部CT圖像,被懷疑患有COVID-19肺炎。隨后進行了緊急剖宮產,并在這之后被確診為COVID-19肺炎。此外,新生兒咽拭子樣本在出生后約30小時收集,因此無法提供宮內感染的直接證據。此外,未對宮內組織樣品(如羊水、臍帶血或胎盤)進行直接檢測以確認新生兒COVID-19是否由于宮內傳播所致。因此,我們無法判斷在這種特殊情況下是否發生了宮內SARS-CoV-2傳播。但是,這起新生兒感染病例表明,我們應該特別注意防止COVID-19肺炎孕母分娩時發生新生兒感染。

    這項研究受到樣本量少和回顧性研究方法的限制。解釋調查結果時應考慮幾個注意事項:首先,所有納入患者均在妊娠晚期。COVID-19對孕婦妊娠早期或妊娠中期的影響尚待闡明。其次,陰道分娩是否會增加母嬰分娩傳播的風險以及宮縮是否會增加病毒上行性感染的可能性,這些問題有待進一步研究。第三,孕婦的感染風險以及分娩時間或方式對妊娠結局的影響尚未評估。第四,COVID-19是否會侵犯胎盤,這是垂直傳播的重要環節,也需要進一步研究。為了確定暴露于SARS-CoV-2的母親和嬰兒的安全與健康,有必要對這些問題進行進一步的研究,并對COVID-19孕婦以及新生兒進行后續研究。

    總之,COVID-19肺炎孕婦可出現多種癥狀,主要癥狀為發熱和咳嗽。我們沒有發現妊娠晚期垂直傳播的證據??紤]到這場持續的全球關注的公共衛生突發事件的重要性,盡管本文結論受到樣本量的限制,但本報告的結果對于理解COVID-19孕婦的臨床特征和垂直傳播的潛力非常重要。

    原文鏈接:Clinical characteristics and intrauterine vertical transmission potential of COVID-19 infection in nine pregnant women: a retrospective review of medical records

    特別鳴謝
            翻譯:沐顏寒泱,了木,CipherC

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